北京市藥品監(jiān)督管理局密云分局 裴 杰 焦彥超 王 欣

編者按：

確認是質(zhì)量管理體系的重中之重。按照產(chǎn)品加工工藝、設備變更、工藝修訂等均需通過確認的特點，確認分為前確認、同步確認、回顧性確認、再確認。本文繼續(xù)上期醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認的話題，對回顧性確認、再確認及其監(jiān)管關注點進行探討。

回顧性確認監(jiān)管關注點

回顧性確認指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的、旨在證實正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的確認。當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性更好。

回顧性確認的必要條件是：有至少充足的數(shù)據(jù)量作為樣本，生產(chǎn)應當是連續(xù)的;檢驗結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進行統(tǒng)計分析;記錄中有明確的工藝條件(如輸液器拉管工藝，如果沒有設定的溫度和注塑時間記錄，那么相應批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析,結(jié)果也不能用作回顧性確認);工藝量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標準、凈區(qū)級別、分析方法、生物控制等。

在實際監(jiān)管過程中，企業(yè)往往會發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，某些過程需要通過回顧性確認加以認定。例如，企業(yè)通常在設備運行前進行了前確認，規(guī)定了一些設備耗材的更新周期，但是在實際運行中發(fā)現(xiàn)，某些周期參數(shù)可以更加優(yōu)化。企業(yè)常常會問，究竟應該多長時間更換空調(diào)的高效過濾器、多長時間清洗初效過濾器，并且在滿足要求的前提下最大地節(jié)約成本——其實，這些問題根據(jù)不同空調(diào)廠家濾材、企業(yè)空調(diào)使用頻次、當?shù)乜諝赓|(zhì)量環(huán)境的不同而有不同的答案。通過長期運行，結(jié)合圖表分析進行回顧性確認，往往就可以解決這些問題。還有，某些產(chǎn)品的滅菌參數(shù)選擇(例如環(huán)氧乙烷滅菌的時間和加藥量等參數(shù))和產(chǎn)品的初始污染菌有很大關系，系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行中某些難以預料的“最差條件”，甚至可能導致“再確認”的制定或者實施。

再確認監(jiān)管關注點

再確認系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種原材料經(jīng)過確認并在使用一個階段以后進行的，或為法律強制性(如標準規(guī)定周期確認，質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定產(chǎn)品、設備、軟件、工藝參數(shù)發(fā)生改變而進行確認)，或為旨在證實已確認狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的確認。再確認分為三種類型：強制性再確認、改變性再確認、定期再確認。

強制性再確認：列入國家標準、行業(yè)標準、企業(yè)注冊標準的確認工作，標準中規(guī)定的型式和周期檢驗(如有些企業(yè)產(chǎn)品注冊標準中規(guī)定，間隔一年再生產(chǎn)、產(chǎn)品重新注冊等需型式檢驗)。

改變性再確認：在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，由于各種原因，需要對設備、系統(tǒng)、材料以及管理、操作規(guī)程做某種變更，在有些情況下，這種變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要影響，所以需要進行確認，這種確認被稱為改變性再確認。例如對于醫(yī)用高分子材料制品相關質(zhì)量標準的改變，注塑、擠塑工藝參數(shù)或工藝路線的變更，系統(tǒng)內(nèi)重要設備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測表明存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的變遷跡象等，均需進行改變性再確認。此時，企業(yè)應根據(jù)運行和變更情況以及對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小來確定再確認對象，并對原來的確認方案進行回顧和修訂，以確定再確認的范圍、項目及合格標準等。重大變更條件下的再確認類似前確認，不同之處是再確認時有現(xiàn)成的確認資料可供參考。

定期再確認：有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全起著決定性作用(如一次性使用無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的滅菌過程、監(jiān)視和測量的計算機軟件、空氣凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)等)，即使這類設備及規(guī)程沒有變更，也應定期進行再確認，以防止漂移。

監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在再確認方面主要存在四方面問題：一是部分項目未進行再確認。對于強制性再確認項目，企業(yè)一般都能認真對待，能及時完成，但對于改變性和定期再確認項目，有些企業(yè)會有所疏忽或者根本沒有進行再確認。如有關生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，“在產(chǎn)品、滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時是否對滅菌過程進行再確認”。然而，部分企業(yè)在產(chǎn)品種類、規(guī)格增加或變動時，不同產(chǎn)品混裝滅菌時，未進行再確認。

二是部分企業(yè)對再確認的意義沒有真正理解，只是在原確認方案上加一個“再”字便成了再確認方案，部分項目不符合實際，確認方案也缺乏可操作性，成了“刻舟求劍”。

三是內(nèi)容不完善，主要問題是確認過程中的部分數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不完整，確認文件中評價不準確、無建議等。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準(試行)》第5402條(植入標準為6302條)規(guī)定，“過程的確認是否至少包括：評價計劃的制定、評價的實施、評價的記錄和評價的結(jié)論(或報告)”。

四是應付再確認現(xiàn)象時有發(fā)生。現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)對再確認存在敷衍了事或弄虛作假的行為。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準(試行)》的檢查項目中有三條關于再確認方面的條款，分別為5502、5601、6306(植入標準為6401、6802、7806)。但一些企業(yè)為了應付現(xiàn)場檢查，只是臨時編制了一些再確認材料，并沒有認真開展再確認工作。

小 議

確認與再確認是質(zhì)量管理規(guī)范檢查內(nèi)容，部分條款涉及重點檢查項目(*項)。確認與再確認文件是企業(yè)有效實施規(guī)范要求的重要證據(jù)，這方面工作的好壞直接反映企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理是否規(guī)范。因此，企業(yè)必須結(jié)合實際認定確認和再確認項目。

認真開展調(diào)查工作，這是開展好確認與再確認工作的必要條件。企業(yè)應高度重視再確認工作，如同初次確認一樣，建議成立再確認機構(gòu)和各項目確認小組，制定再確認計劃。在此基礎上，企業(yè)要按照相關要求做好調(diào)查，根據(jù)實際情況認真編制再確認方案，合理確定再確認項目，并根據(jù)再確認項目的不同選擇不同的再確認方法。

做好確認與再確認數(shù)據(jù)分析、評估和總結(jié)工作。參與者要根據(jù)再確認方案的要求，嚴格按照標準開展工作，如實記錄數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的原始性、真實性、可靠性。組織者應按照標準對確認與再確認數(shù)據(jù)進行合理分析、評估，及時糾正偏差，對主要遺留問題及后果進行評估，并提出建設性意見和建議，最后做出確認與再確認結(jié)論，寫出總結(jié)報告。